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Aspectos médicos: Genética/Inmunología

El Servicio de Genética del Hospital Donostia está compuesto por:

El Consejo ó Asesoramiento Genético se califica como un proceso comunicativo que trata de los problemas humanos relacionados con la aparición ó el riesgo de recurrencia de un determinado trastorno en una familia, en nuestro caso la hemofilia. Debe ser un proceso educativo e informativo.


Objetivos

1. Ayudar a la gente a estar informada sobre su propio bienestar y el de sus descendientes.

2. Asegurar un consentimiento informado para la realización de los tests genéticos, explicar los procedimientos utilizados y que la discusión incluya información sobre:

  • hemofilia, pronóstico y opciones terapéuticas
  • modo de transmisión
  • tests diagnósticos de hemofilia y del estado de portador y su fiabilidad
  • procedimientos para el screening de portadoras
  • diagnóstico prenatal, tests y riesgos para la madre y para el feto
  • información de los resultados
  • formas de terminar la gestación e implicaciones futuras

3. Capacitar a los pacientes con hemofilia a revelar su condición y alertar a otros miembros de la familia sobre los riesgos de la herencia, y aceptarlos en las decisiones que tomen.

4. Ofrecer oportunidades para que las parejas y familiares acudan a sesiones organizadas por el Servicio de Hematología ó por la propia Asociación de hemofílicos.

5. Conocer la herencia. Tener la habilidad de hablar con sensibilidad a individuos con diferencias religiosas, culturales, sociales y personales (es muy importante conocer las percepciones personales sobre la enfermedad)...

En resumen, la familia consultante debe llegar a conocer las implicaciones de la enfermedad (que es, como se trata…), la forma en que se hereda, la probabilidad de que vuelva a ocurrir en sus descendientes, los factores de error en los cálculos de riesgo y en las pruebas diagnósticas… y las alternativas que existen para que los consultantes, disponiendo de todos estos elementos, puedan elegir el camino a seguir. Es muy importante la elaboración de un árbol familiar detallado, con información fiable ( diagnóstico correcto, aportar pruebas que lo corroboren). Errores en el diagnóstico o en los datos de la genealogía pueden llevar a interpretaciones incorrectas de los resultados.


Presentación de la enfermedad.

La Hemofilia "A" y "B" son las enfermedades hemorrágicas hereditarias graves más frecuentes en el ser humano; la del tipo "A" supone aproximadamente el 80% de todas las hemofilias. La incidencia de la "A" es de 1-2/10.000 nacidos vivos y la "B" de 2-4/100.000. Se estima que en la población general 1 de cada 5.000 mujeres son portadoras.

La "A" se debe al déficit o anomalía de una glucoproteína de la coagulación, el factor VIII, de bajo peso molecular y de actividad coagulante (VIIIc). Se asocia a una molécula portadora conocida como el factor de von Willebrand (VIIAg) de alto peso molecular. En condiciones normales se encuentran a partes iguales. Mientras que el factor VIIIc es codificado por un gen ligado al cromosoma X y su déficit provoca la Hemofilia tipo "A", el factor VIIIAg es codificado por un gen autosómico (localizado en el cromosoma1 12) y su déficit ocasiona la Enfermedad de von Willebrand.

La "B" o Enfermedad de Christmas es el resultado del déficit o alteración de un factor dependiente de la vitamina K: el factor IX. La importancia clínico-patológica, social y económica de éstas enfermedades es bien conocida. La gravedad de las manifestaciones se relaciona con los niveles plasmáticos del factor deficitario: entre 0-1% del valor normal se asocian a formas graves, con hemorragias frecuentes y espontaneas; entre 1-5% tienen en general una forma más moderada, aunque en algunos casos su presentación clínica es de la forma grave; déficits menos importantes, 5-30% se manifiestan como hemorragias moderadas o leves. Si antes se consideraba una enfermedad letal, la terapéutica sustitutiva (hemoderivados plasmáticos, concentrados del factor VIII ó IX, factores más purificados…) ha supuesto un gran avance en términos de esperanza y calidad de vida. Por tanto, el Asesoramiento Genético es de gran importancia sobre todo desde que los varones hemofílicos alcanzan la edad adulta con mínima discapacidad y que con frecuencia reproducen.


Herencia. Ambas son recesivas ligadas al X.

1. Los hijos de hombres con hemofilia no padecerán la enfermedad ni la transmitirán a próximas generaciones.

2. Todas las hijas de hombres con hemofilia serán portadoras y tendrán un 50% de riesgo de tener hijas portadoras ó hijos afectos.

3. Pueden detectarse casos esporádicos a través del nacimiento de un niño con hemofilia en una familia sin historia conocida de hemorragias; supone aproximadamente 1/3 del total. Se estima que la madre de un caso esporádico tiene un riesgo de ser portadora de un 85-90%, y que el riesgo " a priori" de tener hijos afectos ó hijas potadoras es de un 42-45%.

4. La mujer será portadora si tiene más de 1 hijo afecto.

5. Si un varón hemofílico se casa con una mujer portadora, evento muy raro salvo consanguinidad, de los hijos, varones, el 50% serán afectos y el 50% sanos; de las hijas, mujeres, el 50% serán afectas y el otro 50% serán portadoras.

6. Las mujeres sólo padecen la enfermedad si el padre es afecto y la madre portadora (excepcional) ó si existe una anomalía cromosómica sexual tal como el Síndrome de Turner (45X).

Gráficos explicativos de los puntos 1, 2 y 5


Base molecular.

El gen del factor VIII es un gen de gran tamaño, de 186 Kb, que se localiza en el cromosoma X en la región q28. Debido a su tamaño la posibilidad de que existan un gran número de mutaciones, en ocasiones puntuales, o alteraciones en él es muy alta, lo que explica la gran heterogeneidad que se constata en la expresión clínica de la Hemofilia "A".

En los casos severos una inversión en el gen, la inversión del intrón 22 por recombinación homóloga entre las copias intra y extragénicas, es responsable de un 40-45% de los casos; menos frecuentes son la delecciones (pérdidas) o mutaciones puntuales (cambio de un único nucleótido), que difieren ampliamente de una familia a otra.

El gen del factor IX, de 34 Kb, se localiza más próximamente en el cromosoma X, en la región q26. Tanto delecciones de distinto tamaño como mutaciones de un único nucleótido son los mecanismos moleculares responsables de la expresión clínica de la Hemofilia "B"; no existe una mutación mayoritaria, como la inversión del intrón 22 de la Hemofilia "A", existiendo también una gran heterogeneidad.

En ambos desórdenes, la identificación de la mutación en un miembro de la familia permite una predicción simple de los demás miembros.

Dentro de cada gen hay zonas codificantes, que se denominan EXONES, y zonas no codificantes para proteína porque son eliminadas del ARN mediante un proceso de empalme, que se denominan INTRONES.

El análisis del ADN puede ser:

  • Directo: cuando se conoce la mutación. Permite un diagnóstico de certeza.
  • Indirecto o de ligamiento: cuando no es posible la detección de la mutación. Se trata de un diagnóstico probabilístico pero altamente fiable.

Se utilizan marcadores intra o extragénicos (según se localicen dentro o fuera del gen). Incluye F.R.L.P. (fragmentos de restricción de longitud polimorfa, que se obtienen tras la exposición del gen a distintas enzimas) y V.T.N.R. ó minisatélites (que son regiones del genoma caracterizadas por repeticiones en tandem, cuyo número varía de un individuo a otro). El grado de informatividad de cada polimorfismo varía, mejorando el resultado la asociación de varios.


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